徐利文教授课题组：精准调控钯催化不对称硅氢加成反应构建硅手性中心烯酮骨架化合物

杭州师范大学徐利文教授课题组通过构筑大位阻手性膦配体并利用立体定向性的芳香作用来精准调控硅氢键的活化，成功实现了不对称钯催化炔酮的硅氢加成反应，首次高对映选择性地合成了一系列含硅手性中心的α-硅基烯酮化合物。通过对照性实验和密度泛函理论（DFT）计算阐明了钯催化硅氢加成反应机理和硅手性中心的形成机制。

硅氢加成反应是有机硅化学乃至合成化学中最为重要的有机反应之一。随着手性有机硅化合物越来越受到关注，通过不对称催化硅氢加成反应制备手性硅烷越来越受重视。值得一提的是，虽然在过去数十年里不对称催化硅氢加成反应的研究为合成含碳手性中心的有机硅化合物提供了许多有效策略，但利用硅氢加成反应构建硅手性中心仍然是一个挑战性难题，特别是由于官能团的兼容性问题，合成含羰基基团的硅手性中心化合物十分困难。例如，酮羰基取代的炔烃与二硅氢化合物的不对称催化硅氢加成反应很难控制，主要面临以下挑战（图1）：(1) 羰基与炔基在过渡金属催化中的反应性都较高，需要调控两个不同基团的反应性；(2) 反应中存在α-或b-选择性，需要控制复杂的区域选择性；(3) 氢原子是化学中最小的基团，并且二氢硅烷（R₁R₂SiH₂）具有相同的Si–H键解离能，如何控制Si–H键的不对称活化，将会决定硅手性分子的对映选择性。

本工作中，徐利文教授等通过优化手性膦配体的结构，成功实现了炔酮与二氢硅烷的高对映选择性硅氢加成反应，首次高对映选择性地合成了一系列含硅手性中心的α-硅烯酮化合物等手性有机硅化合物（图2）。

图1. 炔酮类硅氢加成反应的反应位点多样性难题 

图2. 基于不对称钯催化炔酮类硅氢加成反应构建硅手性中心 

当选用炔酮1a和前手性二芳基二氢硅烷2a为钯催化硅氢加成的模型反应时，实验结果显示常规的手性膦配体在该反应体系只有中等偏下的手性诱导能力，并且手性联萘酚骨架的亚磷酰胺配体适用于该反应，其中联萘骨架上的3,3’-位引入苯基可取得较为理想的对映选择性，说明利用手性配体上的芳香基团构筑手性口袋十分重要。在进一步的配体结构优化和反应条件优化后，以2 mol%的Pd₂(dba)₃作为催化剂，8 mol%的手性配体L25，6 mol%的NaBEt₃H作为活化剂，二氯甲烷作为溶剂，在−20 ^oC下可以获得最好的立体选择性（94% ee）。在最优条件下，他们对炔酮底物的适用范围进行考察（图3）。发现含有吸电子基团（F、Cl、Br等）、电中性基团及供电子基团（Me、OMe等）的各类炔酮均可以较好的适用于该反应体系。用芳基代替炔酮的烷基时，该反应也可顺利进行。而且，当二氢硅烷芳基的对位被氢取代或邻位被乙基取代时，对应选择性并未受到影响。重要的是，该反应不局限于炔酮，炔酯也可获得对应的含硅手性中心的肉桂酸酯衍生物。

图3. 钯催化炔酮硅氢加成合成含硅手性中心硅烯酮的底物普适性 

机理研究表明，区域选择性和对映选择性受氧化加氢–金属化步骤控制。该步骤通过平面四边形Pd(II)配合物协同发生硅烷的氧化加成和氢化物迁移至碳–碳三键，并且体系中存在的多重C–H–π相互作用以及芳香空腔对立体选择性的调控起着至关重要的影响（图4）。借助催化剂与底物之间形成的芳香作用诱导的手性微环境，促使钯与联萘酚骨架的亚磷酰胺配合物区分出炔酮（不对称炔烃）和氢硅烷上的不对称取代基。该DFT计算结果与实验结果十分吻合，该反应充分显示了立体定向性的芳香相互作用在构建硅手性中心的关键作用，进一步说明手性配体的精密结构优化在发展高效高选择性不对称催化合成反应方面具有强大的研究潜力。

图4. 关键中间体的对映选择性计算结果 

详见： Jia-Le Xie,  Zheng Xu,  Han-Qi Zhou, Yi-Xue Nie,  Jian Cao,  Guan-Wu Yin, Jean-Philippe Bouillon, Li-Wen Xu*,  Palladium-Catalyzed Hydrosilylation of Ynones to Access Silicon-Stereogenic Silylenones by Stereospecific Aromatic Interaction-assisted Si–H Activation. Sci.China Chem., 2021, 64, 761-769

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